在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种有潜力的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节功能的研究主要通过科学家对体外培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系进行探讨。衣康酸被发现可以抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为许多炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究常常忽略了一项关键问题：在体内独特微环境中，组织驻留的巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是肺部的固有免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境维持表型，并在宿主防御与肺组织稳态中起着核心作用。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上在线发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的论文。研究通过代谢组学和单细胞测序等技术揭示，衣康酸能促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并显著增强NLRP3炎症小体的活化。肺泡微环境作为促炎的主要驱动因素，表明将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中展现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用相反。这些发现提示衣康酸可能加重急性肺损伤，强调了在应用于临床之前，需对其在不同类型组织驻留巨噬细胞中的作用进行系统评估。

在研究设计方面，使用小鼠模型（基因敲除小鼠如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）。进行的组学分析包括代谢组学和单细胞测序。同时，研究的主要思路被图示为各种实验方案的整合与展示。

研究结果如下：1. **Toll样受体4激活诱导AMs中IRG1表达和衣康酸产生**：通过LPS刺激发现Irg1的表达显著升高，确认其为炎症激活的一部分。2. **衣康酸促进AMs产生炎性细胞因子**：与BMDMs的表现相反，衣康酸在AMs中呈现剂量依赖性促进促炎因子释放。3. **衣康酸促进AMs中NLRP3炎症小体的活化**：研究发现衣康酸在AMs中能增强IL-1β生成，但在BMDMs中则呈现抑制作用，显示出两种巨噬细胞亚群在响应衣康酸时的显著异质性。4. **衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2与GSDMD通路**：研究表明，衣康酸可能直接激活NLRP3，而非通过这些经典途径。5. **衣康酸通过增强ETC-CI活性促进AMs的炎症反应**：找到了衣康酸诱导炎症反应的关键机制，它通过影响线粒体的能量代谢，改变AMs的代谢模式。6. **衣康酸加剧急性肺损伤及人源AMs炎症反应的体内外验证**：发现衣康酸的使用加重了LPS诱导的急性肺损伤，在多名供体的研究中得到一致结果。

综上所述，研究表明，衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体的活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，与BMDMs中的抗炎作用显著相悖。这揭示了肺泡微环境通过调控巨噬细胞的代谢特性，决定了它们对衣康酸的不同响应。对于关注生物医疗的研究者而言，了解这些机制将有助于寻找新的治疗策略来应对炎症性疾病。

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