机体在应对各类生存威胁时，需根据威胁的类型采取相应的防御反应。威胁信号可分为可预测和不可预测两种形式。可预测威胁信号通常是短暂、具体且即将发生的；而不可预测威胁信号则呈现出长期、不具体或时间模糊的特点。恐惧和焦虑是机体对这两类威胁的不同情绪反应，其中恐惧常由明确的威胁刺激引发，而焦虑则是对不可预测威胁信号的反应。过度的焦虑可能导致焦虑障碍，例如广泛性焦虑症。尽管已有众多研究报道了针对焦虑样行为的神经环路调控，关于不可预测威胁如何引发焦虑的神经机制仍不十分清晰，尤其是如何区分可预测与不可预测威胁信号并做出防御反应。解析这一机制不仅有助于理解焦虑的发生，还可能为焦虑治疗提供新的思路。

2025年1月1日，山东大学的研究团队在《Cell Reports》杂志上发表了题为“Coordinated excitatory and inhibitory circuits governing unpredictable threat-induced anxiety”的论文，探讨了腹侧终纹床核（vBNST）中GABA能神经元在不可预测威胁下的激活机制。他们发现，岛叶皮层（IC）的兴奋性输入与中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入协同调控vBNST内的GABA能神经元，从而区分可预测与不可预测的威胁反应。此外，在不可预测应激导致的焦虑模型中，vBNST内的GABA能神经环路及KCNQ3（钾电压门控通道亚家族Q成员3）表达对焦虑样行为的调控机制具有重要性。

研究者建立了条件恐惧行为学模型以分析可预测与不可预测威胁反应，并利用在体光纤记录系统发现了不可预测威胁对于vBNST脑区GABA能神经元的特异性激活。通过光遗传学实验，他们验证了vBNST脑区GABA能神经元的激活对不可预测威胁反应的必要性。此外，研究者通过光遗传学方法激活那些由于不可预测威胁而激活的vBNST脑区神经元，从而证实它们的激活确实能引起小鼠的焦虑样行为，从而提供了不可预测威胁导致焦虑的直接细胞水平证据。

后续实验中，研究者结合神经环路示踪技术和膜片钳电生理技术，证明了IC到vBNST GABA能神经元的兴奋性输入及CeL到vBNST GABA能神经元的抑制性输入，并发现IC到vBNST GABA能神经元的兴奋性输入在两种威胁中均被激活，而CeL到vBNST GABA能神经元的抑制性输入仅在可预测威胁中被激活。这种前馈抑制机制被认为是vBNST GABA能神经元在不可预测威胁中特异性激活的关键，从而使机体能够有效区分两种类型的威胁信号。

最后，研究者构建的不可预测应激诱导的焦虑模型进一步探讨了vBNST GABA能神经元在焦虑发生中的角色及其机制。在神经环路层面，他们发现焦虑模型建立后，vBNST GABA能神经元的神经活性显著升高。此外，这些神经元通过分别投射到中央内侧杏仁核（CeM）和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）来调控焦虑样行为和恐惧反应。在分子层面，研究者通过pTRAP-Seq技术筛选出在不可预测威胁及焦虑模型中表达异常降低的分子KCNQ3。通过在vBNST GABA能神经元中过表达KCNQ3或使用KCNQ3激动剂，可以有效抑制其在焦虑状态下的异常激活，并缓解焦虑。

综上所述，这项研究揭示了不可预测威胁引起焦虑的兴奋性和抑制性神经环路之间的协同作用，强调了vBNST GABA能神经元在这一过程中的核心地位，这些神经元通过投射到CeM帮助转换不可预测威胁信号为焦虑反应。KCNQ3在调控这些神经元活性中起着重要作用，或将成为焦虑治疗的潜在靶点。通过尊龙凯时提供的先进技术和工具，未来关于焦虑机制的研究将更加深入，助力焦虑症的治疗和预防。